Ambiente, esposoma ed epigenetica: i processi molecolari che mediano rischio, adattamento e resilienza

Introduzione ai meccanismi epigenetici

L’epigenetica rappresenta l’insieme dei meccanismi che modulano l’espressione genica senza modificare la sequenza del DNA. Questi processi includono metilazione del DNA, modificazioni istoniche, rimodellamento della cromatina, regolazione tramite RNA non codificanti (come i microRNA) e segnalazione mediata da vescicole extracellulari (EVs). In particolare:

• La metilazione del DNA regola stabilmente l’accessibilità trascrizionale e può essere alterata da esposizioni ambientali in modo sito-specifico o genome-wide.
• Le modificazioni istoniche (acetilazione, metilazione, fosforilazione, ubiquitinazione, ecc.) modulano la struttura della cromatina definendo stati permissivi o repressivi.
• I microRNA regolano reti trascrizionali e post-trascrizionali, influenzando proliferazione, infiammazione, metabolismo e risposta allo stress.
• Le vescicole extracellulari, incluse exosomi e microvescicole, funzionano come veri carrier di informazioni epigenetiche: trasportano miRNA, lncRNA, proteine e lipidi bioattivi, permettendo una comunicazione cellula-cellula sistemica. Le EVs sono particolarmente rilevanti nello studio dell’esposoma poiché veicolano segnali molecolari derivati da esposizioni ambientali e risposte dell’organismo, contribuendo alla diffusione di fenotipi pro-infiammatori, adattativi o protettivi.

In questa prospettiva, l’epigenetica non è un livello isolato, ma una rete dinamica e multilivello che integra stimoli chimici, fisici, metabolici e psicosociali.

Epigenetica come lettura contestuale dell’ambiente

Le misure epigenetiche riflettono la storia biologica dell’individuo più di qualunque altro livello omico. La combinazione di metilazione, modificazioni istoniche, microRNA cellulari e microRNA veicolati da EVs consente di:

• inferire stati funzionali (infiammazione, stress ossidativo, ageing, dormienza tumorale, immuno-sorveglianza);
• identificare dinamiche temporali in risposta a esposizioni acute o croniche;
• mappare traiettorie biologiche individuali invece di semplici snapshot molecolari.

L’epigenoma, a differenza del genoma, conserva una memoria plasmatile del vissuto ambientale e, allo stesso tempo, mantiene una plasticità rilevante.

Componenti negative dell’esposoma: rischio e vulnerabilità

Inquinanti atmosferici (PM2.5, NO2, black carbon), metalli pesanti, pesticidi, composti organici volatili, fumo attivo/passivo, stress cronico, fattori psicosociali e condizioni socioeconomiche possono indurre:

• alterazioni stabili e transitorie della metilazione del DNA;
• modificazioni istoniche pro-infiammatorie o pro-senescenza;
• profili disfunzionali di microRNA, sia cellulari sia veicolati da EVs;
• perturbazioni nella comunicazione intercellulare mediata da EVs, con effetti su immunità, metabolismo e processi di aging.

Ormési: quando lo stimolo negativo diventa adattativo

Nel contesto dell’esposoma, non tutte le esposizioni potenzialmente avverse generano necessariamente vulnerabilità. Un concetto chiave per interpretare questa complessità è l’ormesi, ovvero la risposta biologica biphasica a uno stimolo: una stessa esposizione può produrre effetti dannosi a dosi elevate ma indurre risposte adattative o protettive a basse dosi.

L’ormesi non è un fenomeno marginale, ma una proprietà fondamentale dei sistemi biologici complessi. A livelli sub-tossici di un determinato fattore ambientale, l’organismo può attivare vie di stress response, sistemi antiossidanti, circuiti metabolici compensatori o programmi epigenetici di adattamento. Questi processi includono:

• rimodellamento temporaneo della cromatina che facilita la trascrizione di geni citoprotettivi;
• modulazione di microRNA coinvolti in controllo del danno, proliferazione e metabolismo;
• rilascio di vescicole extracellulari contenenti segnali regolatori che coordinano risposte sistemiche;
• alterazioni transitorie della metilazione del DNA che preparano le cellule a rispondere più efficacemente a esposizioni successive.

Questo tipo di risposta è osservabile, ad esempio, in condizioni di low-grade oxidative stress, in specifiche esposizioni metaboliche, in alcune forme di attività fisica e in stimoli ambientali intermittenti. L’ormesi rappresenta quindi un punto di incontro tra esposoma negativo e epigenetica positiva: un meccanismo attraverso il quale una sfida minima può potenziare la resilienza globale dell’organismo.

Nell’ottica LETE, l’ormesi è importante per due ragioni. Da un lato aiuta a distinguere le esposizioni che producono danno cumulativo da quelle che generano adattamento protettivo; dall’altro permette di interpretare alcuni cambiamenti epigenetici non come marcatori di vulnerabilità, ma come indicatori di efficienza dei sistemi di risposta.

Epigenetica positiva: traiettorie protettive e resilienza biologica

Una parte crescente della letteratura supporta l’idea che l’epigenoma non registri solo danno, ma anche processi protettivi:

• l’attività fisica induce pattern epigenetici che riducono l’infiammazione sistemica, modulano il metabolismo e rallentano il biological ageing (PhActHealth, HEBE);
• contesti ambientali favorevoli (green exposure, qualità dell’aria, spazi pubblici) riducono segnature epigenetiche pro-ossidative;
• relazioni sociali, sonno adeguato e stress recovery modulano microRNA protettivi, spesso veicolati da EVs;
• la dieta e alcuni nutrienti agiscono come modulatori epigenetici diretti o indiretti.

Questi cambiamenti non sono banali fluttuazioni ma firme molecolari di resilienza, capaci di influenzare traiettorie patologiche e capacità di adattamento.

Il framework LETE: esposoma-centrico, multi-omico, interpretabile

L’approccio LETE integra:

• metilazione del DNA (locus-specific, epigenome-wide, e distribution-based);
• profili di microRNA cellulari e circolanti, inclusi quelli veicolati da EVs;
• marcatori infiammatori e metabolici;
• dati ambientali ad alta risoluzione (sensoristica fissa e mobile, modelling geografico);
• mesures of biological ageing (epigenetic clocks, pace of ageing, inflammageing signatures);
• modelli statistici avanzati, includendo machine learning interpretabile e causal inference.

L’obiettivo è caratterizzare traiettorie biologiche, non solo stati, e identificare punti di intervento rilevanti per la salute pubblica e la medicina preventiva, nodi modificabili dell’esposoma, biomarcatori funzionali di rischio e di protezione, meccanismi epigenetici di adattamento.

Per approfondire: