Dormienza tumorale: equilibrio dinamico tra epigenoma, infiammazione e vulnerabilità tumorale
La dormienza tumorale è una condizione in cui cellule disseminate o micrometastatiche rimangono in uno stato di quiescenza per anni o decenni, sfuggendo ai trattamenti e all’immuno-sorveglianza. Non si tratta di un semplice “arresto” della proliferazione, ma di un equilibrio dinamico in cui metabolismo, immunità e regolazione epigenetica interagiscono per mantenere la cellula in uno stato silente ma vitale.
Nel nostro approccio, la dormienza è interpretata come un fenomeno regolatorio complesso, plasmato dall’esposoma e modulato da processi epigenetici che determinano se una cellula resti quiescente, si riattivi o evolva verso fenotipi più aggressivi.
Dormienza come stato adattativo: metabolismo, stress e controllo epigenetico
Le cellule dormienti condividono caratteristiche distintive: bassi livelli di stress replicativo, un metabolismo energetico ridotto, un assetto epigenetico altamente stabile e una risposta immunitaria modulata. Questo assetto permette loro di sopravvivere in ambienti ostili, ma allo stesso tempo le rende sensibili a perturbazioni sistemiche come infiammazione cronica, stress ossidativo, disfunzioni metaboliche e alterazioni del microambiente.
L’invecchiamento biologico, la perdita di omeostasi e le esposizioni ambientali sfavorevoli indeboliscono progressivamente la capacità della cellula di mantenere questo equilibrio. La deregolazione epigenetica, in particolare, svolge un ruolo chiave nel facilitare l’uscita dalla dormienza.
Transposable Elements e instabilità epigenetica: segnali precoci di riattivazione
Un aspetto centrale della nostra ricerca riguarda il ruolo degli elementi ripetuti — soprattutto LINE e HERV — che costituiscono una parte significativa del genoma e rappresentano sensori di stress epigenetico e metabolico. La loro metilazione elevata contribuisce alla formazione di eterocromatina e al mantenimento della stabilità trascrizionale.
Quando l’infiammazione cronica, lo stress ossidativo o la ridotta disponibilità di cofattori epigenetici (come SAM, NADPH o GSH) compromettono questo silenziamento, i TEs possono:
- attivare risposte simil-virali
- aumentare il rumore trascrizionale
- interferire con la compattezza della cromatina
- destabilizzare reti regolatorie 3D
Questi processi possono favorire la transizione da uno stato dormiente a uno proliferativo, soprattutto in contesti di aging accelerato o esposoma sfavorevole.
Infiammazione e uscita dalla dormienza: un sistema integrato esposoma – epigenoma -fenotipo
La riattivazione di cellule dormienti non dipende da un singolo segnale, ma dall’integrazione di:
- infiammazione persistente (low-grade inflammation)
- alterazioni metaboliche (lipidi, glucosio, stress mitocondriale)
- perdita di controllo epigenetico dei TEs
- cambiamenti nel microambiente tissutale
Questi livelli interagiscono tra loro e creano condizioni favorevoli alla ripresa della proliferazione. I nostri lavori mostrano come la metilazione globale degli elementi ripetuti possa modulare la sensibilità alla risposta infiammatoria, rappresentando un vero e proprio modificatore di effetto che condiziona il rischio di uscita dalla dormienza.
Il contributo di LETE: un modello integrativo tra omiche, esposoma e processi adattativi
Al LETE studiamo la dormienza in un’ottica multi-livello che combina:
- epigenomica (metilazione, cromatina, TEs)
- profili infiammatori e metabolici
- segnali rilasciati da vescicole extracellulari
- misure di aging biologico
- dati ambientali e di stile di vita
- modelli statistici interpretabili e machine learning sostenibile
Particolare attenzione è dedicata agli interventi che possono rafforzare lo stato dormiente, come l’attività fisica preoperatoria nelle pazienti con tumore al seno (PhActHealth), che modula infiammazione, metabolismo e vulnerabilità delle cellule disseminate.